动脉网获悉，肿瘤基因检测头部企业燃石医学向美国证券交易委员会公开递交了招股说明书，申请在纳斯达克交易所上市，或将成为赴美上市的中国肿瘤ngs伴随诊断第一股。
在如今这个全球疫情尚未消退的时段选择在美国申请上市，燃石医学再一次显示出了自己的过人胆量。而其招股书中的披露的数据则成为了支撑其胆量的后盾。
持续投入研发的燃石医学
人们对于某个领域的头部企业似乎总会有些误解，尤其是像燃石医学这样一家很少接受媒体专访的企业。总有人以为燃石医学是一家强销售、重运营的肿瘤基因检测公司，以为汉雨生身披销售背景。
汉雨生对此颇感无奈：“其实我一天销售都没做过。”
2019年，燃石医学的总营收为人民币3.82亿元，毛利润人民币2.73亿元，毛利率71.5%。而营销费用支出，只有1.53亿元，只占销售额的40%。而与此相对应的，是超过营销成本的人民币1.57亿元的研发开支，占营收的41.1%。数据也展示了燃石医学在研发上的投入同样巨大。
汉雨生拥有协和医科大学细胞生物学硕士和哥伦比亚大学mba学位。攻读完mba后，汉雨生加入了vc机构北极光创投，关注医学领域的投资。
北极光时期，汉雨生主要关注创新药和二代基因测序（ngs）两个赛道。然而经过大量筛选，汉雨生却找不到可以说服他投资的肿瘤基因检测企业。当时几家ngs行业领头公司正忙于争夺nipt第一证和启动ipo，还无暇顾及肿瘤基因检测这个潜力赛道。
与其坐失良机，不如敢为人先。如今看来顺理成章的创业举动，对当时的汉雨生来说，其实相当冒险。
第一轮融资时，汉雨生在半年多的时间中谈完了30多家机构，却没有一家机构给出积极回应。大部分人觉得所谓ngs肿瘤市场不存在，而剩下少部分认为可行的人则质疑：“凭什么是你汉雨生能做到。”
最终，还是联想之星和汉雨生的老东家北极光向他抛出了橄榄枝。
但同时，陆刚也看到当时团队在技术上的短板，他告诉汉雨生：“你需要找到一位生物学的大牛，才能撑起整个业务。”
团队成型，迅速成长为行业领头羊
汉雨生坦言，为了寻找cto的人选，前前后后，他面试了不下30个人，却始终没找到合适的人。最终还是在朋友的认识下，结识了揣少坤。
当时揣少坤已经在诺华（中国）研发中心负责靶向药物早期研发的生物信息学平台及转化医学平台，但对于时年35岁的她来说，外企的职业规划又太过清晰：“其实应对手上的项目是游刃有余的，但还有很多想法没有实现。”
在诺华的工作让她有很多机会可以接触基因组学和生物信息分析，她感觉ngs在肿瘤治疗中的应用越来越近了。“ 我很渴望这样一个机会，可以将毕生所学转化为产品。”
于是，2014年5月，揣少坤正式加入燃石医学。
这一年，燃石的第一款产品也被迅速定型，并在日后引领了另一波肿瘤基因检测领域的潮流。
不知是运气，还是汉雨生知人善用，燃石医学似乎总能在对的时候找到对的人。揣少坤升任coo之后，张之宏加入公司接任cto，cmo刘颢也在2015年加入燃石。
张之宏在杜克大学完成了博士学位，在华盛顿大学做完博士后以后，一直在illumina从事生化研究工作。在那里，他带领团队攻关了多个项目，他调侃称“拍脑门想的”i5、i7等标签，一直被沿用至今。
张之宏的经验在实验操作，揣少坤的经验都是在数据分析则在数据分析，两人之间刚好形成互补关系。因此揣少坤两次邀请张之宏加入团队，但张之宏，却一直没做出最后的决定，直到与汉雨生见面。
汉雨生告诉张之宏，相比美国，国内在临床样本上更有优势。张之宏坦言这是最吸引他的一点，临床研究需要样本，而在美国，样本的获取需要很大的财力和物力。
cmo刘颢的加入则更加适时：“我加入公司的时候产品雏形已经出来了，这个时候如果再没有医学层面的介入，整个产品的发展就会受到限制。”
“在产品下沉的时候，我们的区域医学团队需要去做学术推广工作。由于医生的接受程度不同、用户认知层次不齐，推广时需要酌情而定，甚至制定个性化的推广方案。除了生信，还需要医学，我们团队超过一半的人都在做这个工作。”他继续说道。
医学团队的另一个工作是科研与药厂服务。与阿斯利康制药在内的20多家国内外药厂达成合作，医学团队功不可没。
基于以上，燃石好比是一个集结了运营销售、生物信息、实验设计、医学落地等攻防能力的战舰。它以迅雷不及掩耳之势脱颖而出成为行业领头羊。
“第一证”与巨额融资
燃石医学的发展节点，总是跑在行业最前方。
2017年，基因检测热潮席卷投资界。据动脉网的统计，2017年全球基因检测领域投融资总额达27.9亿美元，较2016年增长超过200%。而燃石医学在2016年底就已经完成了人民币3亿元的b轮融资。
2017年底到2018年初，cmde开始逐步受理肿瘤ngs伴随诊断世纪盒，“肿瘤ngs第一证”的争夺逐渐剑拔弩张。暗潮涌动之下，新的狂潮被缓缓酝酿。
打破这一平静的，正是燃石医学。2018年7月，燃石医学的“人egfr/alk/braf/kras基因突变联合检测试剂盒(可逆末端终止测序法)”率先获得了三类医疗器械产品的注册批件。燃石医学再一次领跑全行业。
燃石第一个产品定型是在2014年，而最终拿到nmpa认证却已经是2018年的7月，相比原有的预期姗姗来迟。揣少坤认为最大的挑战是产品定型。
ngs还是一项有提升空间的技术，无论什么时候，产品的算法和参数都在不断更新。“但nmpa的注册有一个标准，就是产品定型。”算法和参数都不可以再改动，这是规则与产品之间最大的矛盾。
“我们要去找这样一个平衡点，符合现有法规，符合临床安全性和准确性的要求。”她继续说道。他们需要跟监管部门沟通，把数据讲清楚，这也是揣少坤承担的重要角色。揣少坤回忆：“令我非常意外的是，其实监管部门也非常渴望与我们沟通，希望我们一起把考证数据做出来。”
在充分的沟通后，燃石团队内部达成共识：快！当时，国内尚无任何一款ngs肿瘤检测产品进入临床审批程序，无论是燃石还是整个行业，都翘首以盼。“在不伤害本质的情况下，我们会尽力与监管达成一致，而后面的产品则更看重质量与更完整的覆盖。”她补充道，“不同阶段的优先级是不同的。”
在揣少坤带领下，燃石的第一个产品于2016年9月领先同类产品第一个进入绿色审批同道，并于2018年7月第一个拿到审批认证。
燃石医学融资历程
而到2019年开年，燃石医学再一次引领了大额融资的潮流。2019年2月，燃石医学宣布完成了8.5亿元的c 轮融资。
“燃石是一家不需要投资人操心的企业。”当问及对汉雨生的评价时，陆刚这样说道，“最早见面的时候你觉得这个人很张扬，但长久接触下来，你会发现汉雨生是个张弛有度的人。”
在发展和突破的过程中，燃石医学敢于冒险。而在产品和注册审批上，他们又完全换了一种风格，以严苛、谨慎的态度对待每一次实验和每一条数据，力求稳扎稳打。
或许是受到这两种思维的影响，燃石的团队也呈现风格的两极化。前端的市场和销售团队既有章法又有激情，如果你有机会去到肿瘤检测相关的展会，燃石团队一定是最积极推广公司理念和检测产品的。汉雨生自信他们是业内最主动的销售团队。
而后端的生信、医学、注册和研发等团队则非常沉稳。汉雨生透露，他把两端划分的很清晰，从不让前端的竞争去影响后端的研发，要在竞争中保持理性。
开创“中心实验室＋院内”商业模式
伴随着6年发展的，是燃石医学越来越大的检测样本量，越来越快速的检测效率，越来越准确的检测结果，和越来越成熟的商业模式。
自成立以来，燃石医学已经进行了18.5万次检测，在一次又一次的经验积累中，燃石医学的检测周期中位数已经缩短到了6天。
应对不同医院的不同需求，燃石医学开创了由中心实验室和医院实验室双管齐下的商业模式，分别对应自己中心实验室检测和ngs试剂盒两个产品，最大程度扩大市场渗透率并创造更高的准入门槛。
中心实验室处理由中国各地医院提供的癌症患者的组织和液体活检样品，并发布测试报告。燃石医学已经与来自中国602家医院的4,162位医生建立了联系，成为了中国最大的肿瘤ngs伴随诊断供应商之一。同时燃石医学的中心实验室还支持其与制药公司的合作。迄今为止，中心实验室模式的收入占燃石医学总收入的绝大部分，并且在过去的几年中一直保持高速增长。
院内模式则是燃石医学应对大型医院需求的另一解决方案。很多国内的医院更倾向于在院内进行实验室检测。于是燃石医学帮助合作的医院建立医院实验室，安装实验室设备和系统，并提供持续的培训和支持。而这些医院实验室会持续采购燃石医学的试剂盒产品。这一部分营收目前的比例虽然暂时比较小，但是未来的市场空间却同样广阔。
在持续的检测中积累数据，燃石医学已经建立了中国最大的癌症基因组信息数据库之一——oncodb。而随着检测量的不断提升，oncodb也将不断发展，并持续提升燃石医学提供的治疗建议的有效性。
基于ｏncodb，燃石医学在2019年启动了基于云的癌症基因组数据生态系统——lava，通过实时可视化分析数据，促进行业内，尤其是医生之间的数据交流。目前已经有来自120家医院的420多名医生加入了lava。
同时基于lava系统，燃石医学还可以进一步协助制药公司研究和开发新药物，并在临床试验中实现精确的患者招募，从而帮助制药公司开发针对癌症的疗法和免疫疗法。
切入早筛，持续升级产品
在更广泛的肿瘤基因检测领域，燃石医学从未停下过自己的脚步。
燃石医学的产品已经能提供13 种不同肿瘤的ngs伴随诊断，可以分析与多种癌症类型相关的基因。
其中最大panel的泛肿瘤检测产品——oncoscreen plus从2015年的oncoscreen升级而来，可以分析520种与大多数实体瘤相关的基因，同时还包括了tmb（肿瘤突变负荷）和msi（微卫星不稳定性）指标的检测，以及其他一些生物标志物，为治疗方案的制定提供重要依据。
oncoscreen plus的设计和性能已在19个临床试验和研究中得到认可。强生的子公司杨森制药就在一项临床试验中使用了燃石医学的这款产品，用于分析从不同晚期实体瘤患者身上采集的血液样本；中国的创新药企业基石药业、百济神州等，也都在自己的临床试验中选择了oncoscreen plus。
在液体活检方面，燃石医学先后开启了针对不同癌种的lungplasma、coloncore、hrdcore等研究，并获得了优秀的成果。针对非小细胞肺癌的lungplasma特异性高于99%；coloncore的特异性和敏感性分别到达了100%和97.9%；hrdcore则已经被阿斯利康用于一款候选药物的ⅲ期临床研究。
2016年，燃石医学还开始了自己在dna甲基化肿瘤早筛上的研究，并且已经建立了专有的甲基化文库制备技术brelsa和统计算法brmermaid。这一研究成果在近两年频繁亮相美国癌症研究协会（aacr）年度会议，并且在即将举行的aacr虚拟年会ⅱ上，燃石医学还将以海报形式披露有关卵巢癌早期筛查的数据。
除此之外，就在刚刚过去的2020年5月7日，燃石医学宣布开展“predict” (pan-cancer early detection project)研究，预期纳入14000例受试者，在更广泛的人群中进一步验证自己的dna甲基化癌症早筛检测模型elsa-seq。
在资产管理上，燃石医学的发展始终保持理性。财报显示，截至2020年3月1日，燃石医学流动资产总额达9.32亿元，总资产10.69亿元，而负债总额只有1.8亿元，负债率非常低。也就是说，燃石医学此次上市，并非是资金耗尽前的背水一战，而是积蓄已久的又一次冲锋。
若本次成功上市，燃石医学依然会继续将资金持续投入研发。上市融资所得将主要被用于肿瘤早筛技术研发和其他产品的申报相关。
2019年3月，在与动脉网对话时，当被问及这五年的困难和挑战，汉雨生笑到：“家养的宠物掉个毛可能你都心痛，但对野生动物来说，面对危险和受伤都是皆为常态，对燃石来说没有什么困难是过不了的。”
道远险狭，勇者胜。
作者：郝翰
